Analisis Meta Dalam Penyelidikan Perubatan

 

 

  • Meta-Analysis In Medical Research

    Write by : Hilary Sito, Sharzehan Mohamad Ayub Khan, Dr. Tan Shing Cheng

    Tarikh : 26 July 2022

     

    Medical research questions are often investigated by different research groups in different populations. In most cases, the results of multiple small studies on the topic are inconsistent, complicating clinical decision making. In this situation, a meta-analysis can be performed to clarify these conflicting results. Meta-analyses can be very useful in medical research because they identify risk factors that are associated with specific populations, which increases confidence in future studies investigating underlying mechanisms or developing potential biomarkers for disease. 

    Meta-analysis is a statistical method that combines the results of many independent studies and plays a key role in evidence-based medicine. A meta-analysis differs from a pooled analysis, which can only be performed if all individual studies use the same study design and statistical model and the populations in the different studies are homogeneous. In addition, pooled analyses do not weigh the data before combining them, which often leads to false or misleading conclusions. In a meta-analysis, on the other hand, the data from the individual subgroups or studies are first weighted and then pooled, which leads to a more reliable conclusion. Combined data can be quantified using various outcome measures, such as odds ratios (ORs), where OR < 1 suggests a protective effect against the disease, while the OR > 1 suggests a higher risk association for the disease. Meta-analysis can be performed using a variety of software programs, including Review Manager, MetaXL Excel Plugin, Mix 2.0, Reyman, Stata, Comprehensive Meta-Analysis, SAS, or R, depending on the researcher’s budget and computer skills.

    Meta-analyses are part of systematic reviews. A key feature of systematic reviews is the identification of all studies that meet a clear set of research objectives and pre-specified eligibility criteria. Clear and reproducible methods are used to reduce bias and draw more reliable conclusions than traditional reviews or analyses. A good systematic review, and therefore a meta-analysis, is therefore characterised by an intensive literature search. Thus, the first step of a meta-analysis is to identify relevant articles through electronic literature searches in large databases such as PubMed, Scopus, and Web of Science using well-defined keywords.

    The articles identified in the databases are then deduplicated and reviewed based on the titles and abstracts to determine whether they meet the selection criteria. Ideally, the selection criteria should be defined and registered at the beginning of the study protocol, even before the literature search is conducted. To avoid bias, screening should be performed independently by more than one reviewer. In case of disagreement between reviewers, an additional reviewer is asked to make a judgement or a consensus meeting is held to discuss the excluded or included studies.

    Once the list of potentially relevant studies is determined by the reviewers, the full text of the potentially relevant studies is obtained and the relevant data are retrieved. Two or more independent reviewers should also be involved in the data extraction process to reduce the margin of error. It is also important to assess the quality of each study based on criteria such as amount of evidence, study design, replication, methods of data collection, potential confounders, methods of assessing results, genotyping success rate, study blinding procedures, and potential bias using established quality assessment tools such as the Newcastle-Ottawa Scale for case-control studies and the Venice Criteria assessment for epidemiologic evidence.

    The next step in a meta-analysis is quantitative data synthesis. This can be done using either a fixed-effects model or a random-effects model. Typically, fixed-effects models are used when heterogeneity between studies is low, and random effects models are used when heterogeneity is high. Heterogeneity could arise when there are differences in gene-environment interactions, methodological errors and biases, linkage disequilibrium, population stratification, study design, ascertainment of phenotype and genotyping errors. Therefore, heterogeneity between studies must be assessed (e.g., with an I2 test) before pooling the results.

    Because studies with positive results are far more common in the literature than studies with negative results, it is also important to determine whether publication bias is present in the studies selected for meta-analysis. Several methods have been developed to assess publication bias, including the Begg’s test and Egger’s test, as well as a funnel plot. The Begg’s and Egger’s tests are usually performed together as they complement the strengths and limitations of each individual statistical test. The Begg’s test does not take into account the between-study heterogeneity and is more accurate when a large number of studies are involved. Meanwhile, the Egger’s test tends to yield false positive results and is therefore more suitable with studies with continuous outcomes. If publication bias is present, further analyses, such as a trim-and-fill analysis, can be performed to impute the missing studies.

    Meta-analysis is performed under specific genetic models to allow comparison between molecular association studies, assuming that each population follows only one type of genetic inheritance. There are five genetic models that can be applied: the dominant, recessive, homozygous, heterozygous, and allelic models, with the dominant and recessive models being the most commonly used in most meta-analysis studies. However, when all five genetic model analyses are performed in the meta-analysis, it allows for a genetic model-free approach that provides insight into the working genetic model based on the available data. It helps compensate for the underlying complex genetic mechanism in diseases that may deviate from Mendelian inheritance.

    Subgroup analysis can also be performed to examine whether pooled effect sizes differ significantly across subgroups. A significant difference between subgroups might indicate that they contribute to the final outcome under investigation. Commonly performed subgroup analyses in clinical trials include population ethnicity, study quality, treatment dosage, and dose-response analysis.

    Meta-analysis also includes sensitivity analyses, which assess the impact of each study on the final outcome. Sensitivity analyses add stringency to the final results by removing individual studies and inferring whether a study significantly affects the final results. The resulting forest plot helps visually identify whether removing a particular study results in changes in OR. 

    In summary, meta-analysis is a useful tool to combine results on the same topic and obtain an overall estimate with higher statistical power and more accurate results. It is an important method to summarise and organise existing knowledge and to make sense of conflicting results.

     

  • Analisis Meta Dalam Penyelidikan Perubatan

    Ditulis oleh: Sharzehan Mohamad Ayub Khan, Hilary Sito, Dr. Tan Shing Cheng

    Tarikh : 26 July 2022

     

    Soalan penyelidikan perubatan lazimnya disiasat oleh kumpulan penyelidikan yang berbeza dalam populasi yang berlainan. Dalam kebanyakan kes, hasil beberapa kajian kecil mengenai topik itu tidak konsisten, dan ini boleh merumitkan proses membuat keputusan klinikal. Dalam situasi sebegini, analisis meta boleh dilakukan untuk menjelaskan hasil penyelidikan yang bercanggah ini. Analisis meta adalah amat berguna dalam bidang penyelidikan perubatan kerana mengenalpasti faktor risiko yang berkaitan dengan populasi tertentu, yang boleh meningkatkan keyakinan terhadap kajian pada masa hadapan bagi menyiasat mekanisme asas atau membangunkan petunjuk biologi yang berpotensi untuk sesuatu penyakit. 

    Analisis meta ialah kaedah statistik yang digunakan untuk menggabungkan hasil beberapa kajian bebas. Kaedah ini memainkan peranan yang penting dalam perubatan berasaskan bukti. Analisis meta berbeza daripada analisis penggabungan (pooled analysis), yang hanya boleh dilakukan jika semua kajian individu menggunakan reka bentuk kajian dan model statistik yang sama dan populasi dalam kajian-kajian yang terlibat adalah homogen. Selain itu, analisis penggabungan tidak menimbang data sebelum digabungkan, yang sering membawa kepada kesimpulan yang salah atau mengelirukan. Dalam analisis meta, data daripada subkumpulan atau kajian individu dipertimbangkan terlebih dahulu sebelum digabungkan, yang membawa kepada kesimpulan yang lebih tepat. Data yang digabungkan melalui analisis meta boleh diukur melalui pelbagai kaedah, seperti nisbah ganjil (odds ratio, OR), dimana nilai OR < 1 bermaksud kesan perlindungan terhadap sesuatu penyakit, manakala OR > 1 pula bermaksud kesan risiko yang lebih tinggi terhadap sesuatu penyakit. Analisis meta boleh dilakukan dengan pelbagai perisian, termasuk Review Manager, MetaXL Excel Plugin, Mix 2.0, Revman, Stata, Comprehensive Meta-Analysis, SAS, atau R, bergantung kepada bajet dan literasi komputer ahli penyelidik berkenaan. 

    Analisis meta adalah sebahagian daripada ulasan sistematik. Ciri utama ulasan sistematik ialah pengenalpastian semua kajian yang memenuhi semua objektif penyelidikan dan kriteria kelayakan yang telah ditetapkan. Kaedah yang digunakan adalah amat jelas dan dapat diulangi semula (reproducible) untuk mengurangkan bias dan membuat kesimpulan yang lebih dipercayai daripada ulasan atau analisis tradisional. Oleh itu, kajian sistematik yang baik, termasuklah analisis meta, dicirikan oleh pencarian sastera yang intensif. Maka, langkah pertama analisis meta adalah untuk mengenal pasti artikel yang berkaitan melalui carian sastera dalam pangkalan data yang utama seperti PubMed, Scopus, dan Web of Science menggunakan kata kunci yang jelas.

    Artikel yang dikenal pasti dalam pangkalan data kemudiannya akan dinyahduplikasi dan disaring berdasarkan tajuk dan abstrak untuk menentukan sama ada ia memenuhi kriteria pemilihan. Sebaik-baiknya, kriteria pemilihan hendaklah ditakrifkan dan didaftarkan pada permulaan protokol kajian, sebelum carian sastera dijalankan. Untuk mengelakkan bias, saringan hendaklah dilakukan secara bebas oleh lebih daripada seorang pengulas. Sekiranya pengulas tidak dapat mencapai kata sepakat (sama ada sesuatu artikel memenuhi kriteria pemilihan), pengulas tambahan diminta membuat pertimbangan atau mesyuarat konsensus diadakan untuk membincangkan kajian yang terlibat.

    Sebaik sahaja senarai kajian yang mungkin berkaitan ditentukan oleh penyemak, teks penuh kajian-kajian tersebut akan diperoleh dan data yang berkaitan akan diambil. Dua atau lebih pengulas juga harus terlibat secara bebas dalam proses pengekstrakan data untuk mengurangkan margin ralat. Ini juga adalah penting untuk menilai kualiti setiap kajian berdasarkan kriteria seperti jumlah bukti, reka bentuk kajian, replikasi, kaedah pengumpulan data, potensi pengacau (confounder), kaedah menilai hasil kajian, kadar kejayaan genotip, prosedur pembutaan kajian (study blinding), dan potensi bias, dengan menggunakan alat penilaian kualiti yang tertentu seperti Skala Newcastle Ottawa bagi kajian kawalan kes dan penilaian Kriteria Venice bagi tujuan pembuktian epidemiologi.

    Langkah seterusnya dalam analisis meta adalah sintesis data kuantitatif. Ini boleh dilakukan sama ada menggunakan model kesan tetap (fixed-effects model) atau model kesan rawak (random-effects model). Lazimnya, model kesan tetap digunakan apabila keheterogenan antara kajian adalah rendah, dan model kesan rawak digunakan apabila keheterogenan tinggi. Heterogeniti boleh terjadi apabila terdapatnya perbezaan interaksi di antara gen dan persekitaran, ralat dan bias dalam metodologi, ketidakseimbangan dalam perhubungan, stratifikasi populasi, reka bentuk kajian, penentuan fenotip dan kesilapan yang berlaku dalam genotip. Oleh itu, keheterogenan antara kajian mesti dinilai (contohnya dengan menggunakan ujian I2) sebelum mengumpulkan keputusan.

    Oleh sebab kajian dengan keputusan positif jauh lebih biasa dalam sastera berbanding kajian dengan keputusan negatif, adalah penting juga untuk menentukan sama ada bias penerbitan (publication bias) wujud dalam kajian yang dipilih untuk analisis meta. Beberapa kaedah telah dibangunkan untuk menilai bias penerbitan, termasuk ujian Begg dan ujian Egger, serta plot corong (funnel plot). Ujian Begg dan Egger kebiasaannya dibuat bersama-sama kerana kedua-dua ujian ini adalah saling melengkapi daripada segi kekuatan dan kekurangan bagi setiap ujian statistik individu. Ujian Begg tidak mengambil kira heterogeniti di antara kajian dan menjadi lebih tepat apabila jumlah kajian yang terlibat adalah besar. Sementara itu, ujian Egger adalah lebih cenderung untuk memberikan keputusan positif palsu dan disebabkan itu juga, ujian ini adalah lebih sesuai digunakan bagi kajian yang mengandungi hasil yang berterusan. Sekiranya terdapat bias penerbitan, analisis lanjut seperti analisis potong dan isi (trim-and-fill) boleh dilakukan untuk mengisi kajian yang hilang.

    Analisis meta dilakukan di bawah model genetik yang spesifik bagi membolehkan perbandingan di antara kajian perkaitan molekul dengan andaian bahawa setiap populasi hanya mengikut jenis pewarisan genetik yang tertentu. Terdapat lima model genetik yang boleh dilaksanakan; model dominan, resesif, homozigot, heterozigot dan alel di mana model dominan dan resesif merupakan model yang paling lazim digunakan bagi kebanyakan kajian analisis meta. Walau bagaimanapun, jika kelima-lima analisis model genetik dibuat dalam sesebuah kajian analisis meta, ini dapat memberikan pendekatan terhadap model genetik bebas yang menyediakan gambaran yang lebih jelas tentang model genetik yang berfungsi berdasarkan data sedia ada. Ini seterusnya dapat membantu dalam mengimbangi mekanisme genetik kompleks yang merupakan asas kepada sesuatu penyakit yang mungkin berbeza daripada warisan Mendelian. 

    Analisis subkumpulan juga boleh dibuat bagi mengkaji sama ada saiz kesan terkumpul dalam setiap subkumpulan adalah berbeza dengan ketara di antara satu sama lain. Perbezaan yang ketara di antara subkumpulan mencadangkan penyumbangannya kepada hasil akhir yang sedang disiasat. Analisis subkumpulan yang biasa dilakukan pada ujian klinikal adalah seperti etnik populasi, kualiti kajian, dos rawatan dan analisis tindak balas dos. 

    Analisis meta juga melibatkan analisis sensitiviti yang digunakan bagi menilai kesan setiap kajian individu terhadap hasil akhir. Analisis sensitiviti juga memberikan ketegasan yang lebih terhadap hasil akhir kerana analisis ini membuang kajian individu dan membuat kesimpulan jika sesuatu kajian dapat mempengaruhi hasil akhir dengan ketara. Plot hutan (forest plot) yang terhasil dapat membantu dalam mengenalpasti secara visual jika penyingkiran mana-mana kajian yang tertentu boleh membawa kepada perubahan nilai OR. 

    Kesimpulannya, analisis meta adalah kaedah yang berguna untuk menggabungkan hasil penyelidikan pada topik yang sama serta mendapatkan anggaran keseluruhan dengan kuasa statistik yang lebih tinggi dan hasil yang lebih tepat. Ia merupakan kaedah penting untuk meringkaskan dan menyusun pengetahuan sedia ada dan untuk memahami hasil yang bercanggah.