Hiperkolesterolemia di Malaysia: Frekuansi, faktor genetik dan impak farmakogenetik

ditulis oleh Nor Azian Abdul Murad & Zam Zureena

Penyakit jantung koronari dan strok merupakan pembunuh utama di dunia dan juga di rantau Asia Tenggara (1). Penyebab utama kepada penyakit jantung adalah hiperkolesterolemia, diabetes, hipertensi dan juga merokok. Berdasarkan kepada ‘National Health and Morbidity Survey’ pada tahun 2011, terdapat peningkatan sebanyak 57% kes hiperkolesterolemia di Malaysia dan sebanyak 38.4% adalah berbangsa Melayu (2). Data prevalen untuk penyakit diabetes, hipertension, hiperkolesterolemia dan obesiti daripada projek ‘The Malaysian Cohort’ atau TMC adalah sebanyak 16.6%, 46.5%, 44.9% dan 17.7% (3). Daripada 44.9% individu dengan hiperkolesterolemia sebanyak 51% adalah Melayu (3).

Apakah hiperkolesterolemia? Ia didefinasikan sebagai peningkatan tahap kolesterol yang melibatkan ‘total cholesterol’ (TC>5.2 mmol/l) dan juga kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDLC> 2.6 mmol/l). Hiperkolesterolemia boleh disebabkan oleh pelbagai faktor termasuk persekitaran, gaya hidup dan juga genetik. Hiperkolesterolemia yang disebabkan oleh faktor genetik dikenali sebagai Hiperkolesterolemia Famili (FH) (4). Disamping peningkatan tahap kolesterol, pesakit FH juga mempunyai ciri klinikal seperti pendepositan lipid pada tendon yang dikenali sebagai xanthomata, pada kelopak mata dikenali sebagai xanthelasma dan juga disekeliling kornea iaitu arkus kornea. Faktor genetik FH melibatkan mutasi titisan germa (germline mutation) yang menjejaskan fungsi reseptor LDL yang seterusnya mengakibatkan kesan klinikal dan metabolik (5). Bagi kesan metabolik, pesakit mempunyai paras kolesterol, kolesterol berketumpatan rendah dan Lp(a) yang tinggi, kekurangan kolesterol yang baik iaitu lipoprotein berketumpatan tinggi dan pengurangan  pelepasan IDL. Kesan klinikal termasuk seperti yang telah dinyatakan diatas disamping peningkatan risiko terhadap penyakit jantung seperti penyakit koronari arteri, penyakit kardiovaskular, penyakit jantung periferi. Pesakit FH boleh diklasifikasikan berdasarkan kepada paras kolesterol, faktor klinikal tendon xanthomata, sejarah keluarga dengan hiperkolesterolemia dan infarksi miokardium dan juga ujian diagnosis molekular (6). Kriteria utama yang biasa digunakan adalah Kriteria Simon Broome seperti pada Jadual 1.

Klasifikasi FH berdasarkan Kriteria Simon Broome

FH diwarisi secara autosomal dominant yang melibatkan hanya seorang pesakit sama ada ibu atau bapa. Sebanyak 50% anak-anak akan menghidap FH dan kadar keterukan adalah berdasarkan ‘gene dosage effect’, individu homozigus adalah lebih teruk berbanding dengan heterozigus (7). Mutasi genetik pada FH boleh diklasifikasikan kepada 3, peringkat 1, 2 dan 3. Gen dalam peringkat 1 termasuklah LDLR, APOB, LDLRAP1 dan PCSK9 (8). Gen-gen ini terlibat secara langsung dalam metabolism LDL. FH disebabkan mutasi pada keempat-empat gen ini dikenali sebagai FH Monogenik. Secara amnya, sebanyak 90% pesakit FH mempunyai mutasi di dalam LDLR (8). Kolesterol LDL mempunyai APOB pada permukaannya dan APOB bertindak sebagai ligand untuk melekat kepada LDLR di bahagian ekstraselular. Kompleks reseptor-ligand ini akan memasuki sel melalui ‘clathrin-coated pit’ semasa proses endositosis yang dimangkinkan oleh LDLRAP1. Di dalam persekitaran yang berasid, kompleks ini akan berpecah dan kolesterol LDL akan dipecahkan di dalam lisosom. LDLR akan dikitarkan semula kepada permukaan sel. PCSK9 terlibat di dalam proses degradasi LDLR (9). Mutasi gen peringkat kedua melibatkan gen-gen yang terlibat secara tidak langsung dalam metabolism LDL. Fungsi gen yang diklasifikasikan pada peringkat 3 adalah tidak diketahui.

Mutasi pada gen yang terlibat dalam FH adalah spesifik terhadap populasi dan juga kumpulan etnik. Di Malaysia, kajian tentang mutasi pada gen yang terlibat dengan FH telah dikaji. Walaubagaimanapun, kajian ini masih berskala kecil dan mutasi yang dikaji adalah hanya pada gen peringkat pertama iaitu LDLR, APOB. Sebagai contoh, Khoo et al., telah mengenalpasti mutasi -152G>T, 77delGA, p.C308Y, p.Q357X, p.L393R, 2108ins7bp, p.A663T, p.C675Y dikalangan bangsa Cina dan K372N pada etnik Melayu (10). Khateb et al, 2011 menemui mutasi p.Asp100Asp, p.Asp139His, p.Arg471Gly, c.1705+117T>G, c.1186 +41T>A, 1705+112C>G, Dup exon 12, p.Trp666ProfsX45 di kalangan etnik Melayu (11). Chalil et al., 2012 menjumpai mutasi C711Y pada etnik Melayu (12). Abdul Murad et. al., 2006 menemui mutasi C234S pada etnik Melayu (13). Dengan perkembangan teknologi terkini di dalam penjujukan DNA, mutasi pada pesakit FH boleh dikenalpasti dengan mudah. Teknik seperti penjujukan keseluruhan genom, penjujukan eksom dan juga penjujukan sasaran (mensasarkan kepada beberapa gen yang spesifik, contoh, gen FH peringkat pertama dan kedua) boleh dilakukan. Walaupun kos teknik-teknik ini masih mahal, ia dapat membantu dalam diagnosis molekular bagi FH. Pengenalpastian mutasi pada pesakit indeks adalah penting bagi diagnosis dan rawatan awal, intervensi melalui pengubahsuaian cara hidup dan diet yang sihat. Di samping itu, saringan kepada ahli keluarga juga dapat dilakukan bagi mengenalpasti pesakit FH dikalangan ahli keluarga. Pengenalpastian awal dapat membantu bagi mengurangkan kadar kematian disebabkan oleh penyakit jantung yang berhubung secara rapat dengan penyakit FH, terutamanya bagi pesakit dengan mutasi homozigus.

Bidang farmakogenetik dan farmacgenomik adalah bidang yang mengkaji respon pesakit terhadap rawatan ubatan serta reaksi ubatan (adverse drug reaction) yang diberikan (14). Kajian di dalam bidang ini pada FH telah dikaji dan variasi dengan impak farmakogenetik telah dikenalpasti. Sebagai contoh varian rs2738466, LDLR, c.*773A>G pada kawasan UTR, alel G akan meningkatkan risiko penyakit jantung (CHD atau CVD) kepada lelaki apabila dirawat dengan pravastatin (15). Bagi varian LDLR, c.C1773T:p.N591N, rs688, genotip TT akan meningkatkan respon terhadap rawatan dengan lovastatin berbanding genotip CT (16). Bagi varian yang sama, pesakit hiperkolesterolemia dengan genotip CC akan meningkatkan efikasi rawatan bagi tekanan darah sistolik dengan menggunakan atenolol. Bagi varian c.T1959C:p.V563V, LDLR, pesakit dengan genotip CC mempunyai kesan penurunan jumlah kolesterol (total cholesterol) yang lebih tinggi apabila dirawat dengan lovastatin (15).
Kesimpulannya, FH adalah penyakit yang merbahaya kerana ia berkait rapat dengan peningkatan risiko penyakit jantung. Pengesanan awal dengan menggunakan kaedah molekular bagi mengenalpasti mutasi pada pesakit FH serta ahli keluarga adalah penting bagi diagnosis dan rawatan awal, intervensi melalui perubahan gaya hidup dan diet. Disamping itu, rawatan secara ‘personalized & precision medicine’ dapat dilakukan bagi mengenalpasti ubatan statin terbaik untuk pesakit.

Rujukan
1. http://www.who.int
2. National Health and Morbidity Survey Report, 2011. Non Communicable Diseases
3. Jamal R et al. Cohort profile: The Malaysian Cohort (TMC) project: a prospective study of non-communicable diseases. Int J Epidemiol. 2015. 44(2): 423–431.
4. McGawon MP et al. Pathophysiology of severe familial hypercholesterolemia. J of Clinical Lipidology. 2012. 6 (6): S4
5. Day I et al., Spectrum of LDL receptor gene mutations in heterozygous familial hypercholesterolemia. Human Mutation. 1997. 10(2): 116 – 127
6. Wierzbicki AS et al. Familial Hypercholesterolemia: summary of NICE guidance. BMJ. 2008. 223:a1095
7. Raal FJ and Santa RD. Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives
on diagnosis and treatment. Atherosclerosis. 2012. 223 (2): 262 – 268
8.Pirillo A et al. Spectrum of mutations in Italian patients with familial hypercholesterolemia: New results from the LIPIGEN study. Atheroscler Suppl. 2017. 29: 17 – 24
9. Soutar AK and Naoumova. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007. 4(4):214-25
10. Khoo et al. Low-density lipoprotein receptor gene mutations in a Southeast Asian population with familial hypercholesterolemia. Clin Genet. 2000. 58(2):98-105.
11. Khateb et al. Analysis of sequence variations in low-density lipoprotein receptor gene among Malaysian patients with familial hypercholesterolemia.
BMC Med Genet. 2011. 19 (12):40
12. Chalil et al. A novel pathogenic variant of the LDLR gene in the Asian population and its clinical correlation with familial hypercholesterolemia. Molecular Biology Reports. 2012. 39 (7): 7831 – 7838
13. Abdul Murad et al. Use of the denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) method for mutational screening of patients with familial hypercholesterolaemia (FH) and Familial defective apolipoprotein B100 (FDB). The Malaysian journal of pathology. 2006. 28 (1): 7-15
14. Cacabelos R. et.al. The role of pharmacogenomics in adverse drug reactions. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019. doi: 10.1080/17512433.2019.1597706
15. Thompson JF et al. Pharmacogenomics J. An association study of 43 SNPs in 16 candidate genes with atorvastatin response. 2001. 5(6): 352 – 8
16. Eliana P et al. Genetic variation at the LDL receptor and HMG-CoA reductase gene loci, lipid levels, statin response, and cardiovascular disease incidence in PROSPER
Atherosclerosis. 2008. 200(1): 109 –

Rajah: Pengesanan awal Familial Hypercholesterolemia (FH) boleh dilakukan dengan menggunakan kaedah genotiping menggunakan mesin MassARRAY^® Agena Masspectrometry™